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BMC Gastroenterology volumen 23, número de artículo: 137 (2023) Citar este artículo

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El objetivo de este estudio fue identificar las características de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en adultos con HFE p.C282Y/p.C282Y.

Estudiamos retrospectivamente a los casos probandos de hemocromatosis blancos no hispanos con sobrecarga de hierro (ferritina sérica (SF) > 300 µg/L (M), > 200 µg/L (F)) y p.C282Y/p.C282Y en el momento del diagnóstico sin cribado que no informó un consumo de alcohol > 14 g/d, no tuvo cirrosis u otros trastornos hepáticos no relacionados con NAFLD, no usó medicamentos esteatogénicos ni tuvo diagnósticos de trastornos hereditarios que aumenten el riesgo de NAFLD. Identificamos características asociadas a NAFLD mediante análisis univariados y multivariables.

Hubo 66 probandos (31 hombres, 35 mujeres), edad media 49 ± 14 (DE) años, de los cuales 16 (24,2%) tenían EHGNA. Las siguientes características fueron mayores en los probandos con NAFLD: mediana de SF (1118 µg/L (rango 259, 2663) vs. 567 µg/L (247, 2385); p = 0,0192); prevalencia de elevación de ALT/AST (alanina/aspartato aminotransferasa) (43,8% vs. 10,0%; p = 0,0056); y prevalencia de diabetes tipo 2 (DM2) (31,3% vs. 10,0%; p = 0,0427). La edad media, el sexo y las prevalencias de positividad del antígeno leucocitario humano A*03, índice de masa corporal ≥ 30,0 kg/m2, hiperlipidemia, hipertensión y síndrome metabólico en probandos con/sin NAFLD no difirieron significativamente. La regresión logística sobre NAFLD utilizando las variables SF, ALT/AST elevada y DM2 reveló: SF (p = 0,0318; odds ratio 1,0–1,0) y DM2 (p = 0,0342; 1,1–22,3). La mediana de hierro eliminado para lograr el agotamiento de hierro (QFe) en los probandos con/sin NAFLD no difirió significativamente (3,6 g (1,4–7,2 g) frente a 2,8 g (0,7–11,0 g), respectivamente; p = 0,6862).

La NAFLD en pacientes probandos de hemocromatosis con p.C282Y/p.C282Y se asocia con una mediana más alta de SF y una mayor prevalencia de DM2, después del ajuste por otros factores. NAFLD no influye significativamente en QFe.

Informes de revisión por pares

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un espectro de anomalías hepáticas caracterizadas por esteatosis (vacuolas llenas de lípidos en los hepatocitos), esteatohepatitis (esteatosis y hepatocitos “inflados” con inflamación y necrosis), fibrosis y cirrosis [1, 2]. . Se ha estimado que el 25,2% (intervalo de confianza (IC) del 95% [22,1, 28,7]) de las personas en todo el mundo tienen NAFLD [2]. En un metanálisis de 34 estudios, la prevalencia de NAFLD en blancos estadounidenses fue del 14,4% (IC del 95% [14,0, 14,8]) [3]. Las condiciones comórbidas asociadas con NAFLD incluyen obesidad, diabetes tipo 2 (DM2), hiperlipidemia, hipertensión y síndrome metabólico (MetS) [2].

La hemocromatosis en personas blancas de ascendencia europea occidental se asocia con homocigosidad para HFE p.C282Y (rs1800562), un alelo común sin sentido del regulador homeostático del hierro (cromosoma 6p22.2) en desequilibrio de ligamiento con el antígeno leucocitario humano (HLA)-A*03. 4, 5]. HFE, una proteína no clásica del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, es un regulador ascendente de la hepcidina y, por tanto, de la homeostasis del hierro [6]. Los fenotipos de laboratorio de muchos adultos en el momento del diagnóstico de hemocromatosis y p.C282Y/p.C282Y incluyen niveles elevados de saturación de transferrina (TS) y ferritina sérica (SF) [7]. Los adultos con p.C282Y/p.C282Y tienen mayores riesgos de desarrollar sobrecarga de hierro. La sobrecarga grave de hierro ocurre predominantemente en hombres [7, 8]. Las variables ambientales y hereditarias no HFE modifican la carga de hierro en adultos con hemocromatosis [5, 7, 9, 10]. Algunos adultos con p.C282Y/p.C282Y también tienen artropatía por hemocromatosis, diabetes mellitus, hipogonadismo hipogonadotrópico, cirrosis hepática o miocardiopatía [7].

El objetivo de este estudio fue identificar las características de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en adultos con HFE p.C282Y/p.C282Y. Realizamos un estudio retrospectivo de las características clínicas y de laboratorio de adultos blancos no hispanos no emparentados con hemocromatosis, sobrecarga de hierro y p.C282Y/p.C282Y en el momento del diagnóstico sin detección. Los presentes probandos, con o sin NAFLD, no informaron un consumo de alcohol > 14 g/d, no tuvieron otros trastornos hepáticos, informaron que usaban medicamentos esteatogénicos ni tuvieron diagnósticos de trastornos hereditarios que aumentaran el riesgo de NAFLD. Identificamos características significativas asociadas a NAFLD mediante análisis univariados y multivariables. Discutimos nuestros hallazgos en el contexto de observaciones previas de condiciones comórbidas asociadas con NAFLD en adultos que fueron y no fueron seleccionados para genotipos HFE.

Recopilamos datos de personas blancas no hispanas autoidentificadas consecutivas de ≥ 18 años remitidas a un centro terciario de hematología de Alabama (1989-2005) para evaluación y tratamiento de hemocromatosis que cumplían con los siguientes criterios: (a) tenían HFE p.C282Y/p .C282Y, (b) tenía sobrecarga de hierro definida como ferritina sérica (SF) > 300 µg/L (M) o > 200 µg/L (F) [11, 12], (c) se sometió a tipificación HLA-A, (d ) no tenían causa conocida de sobrecarga de hierro secundaria, (e) comenzaron y lograron la depleción de hierro con flebotomía terapéutica en este centro, y (f) fueron los primeros en sus respectivas familias en ser diagnosticados con hemocromatosis (probandos).

Se tomaron historias clínicas de los probandos y de los registros de los médicos remitentes. Los médicos remitentes diagnosticaron y trataron casos probandos con diabetes, hipertensión e hiperlipidemia. Los médicos del actual centro de hematología evaluaron a los probandos para detectar artropatía por hemocromatosis, hipogonadismo hipogonadotrópico, cirrosis y miocardiopatía, según correspondiera. Todos los probandos se sometieron a revisión de medicación, examen físico, pruebas de laboratorio, procedimientos de imágenes y evaluación del hígado y otras afecciones, según se indicó, antes de iniciar la flebotomía terapéutica.

Excluimos a los probandos con cualquiera de los siguientes: (a) diagnóstico de hiperferritinemia, hemocromatosis o HFE p.C282Y/p.C282Y en el cribado familiar o poblacional, (b) diagnóstico de cualquier trastorno hematológico primario o secundario, (c) informe de consumo de alcohol > 14 g/día equivalente de bebida [13], (d) uso de medicamentos esteatogénicos [14], (e) diagnóstico de un trastorno hereditario que aumenta el riesgo de EHGNA [15, 16], (f) voluntario donación de sangre completa > dos unidades en el año anterior al diagnóstico de hemocromatosis, (g) operaciones bariátricas [17], (h) infección viral por hepatitis B o C, (i) fibroelastografía hepática transitoria (FibroScan®, Echosens, Waltham, MA, EE. UU. ) sugestivo de fibrosis hepática grave (≥ 9,4 kilopascales) o cirrosis (≥ 11,0 kilopascales), (j) cirrosis comprobada por biopsia, k) trasplante de hígado, l) diagnóstico de malignidad, m) terapia contra el cáncer, n) afecciones inflamatorias crónicas , o o) embarazo autoinformado.

Las muestras de sangre se recogieron durante las mañanas sin tener en cuenta el ayuno. TS y SF se midieron utilizando métodos estándar (Laboratory Corporation of America, Burlington, NC, EE. UU.). Definimos estos fenotipos TS y SF como elevados: TS > 50 % (hombres) y TS > 45 % (mujeres); y SF > 300 µg/L (hombres) y SF > 200 µg/L (mujeres) [11, 12].

La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) séricas se midieron utilizando métodos estándar (Laboratory Corporation of America, Burlington, NC, EE. UU.). Definimos los límites superiores normales para ALT y AST como > 40 UI/L, respectivamente. Creamos una única variable dicotómica que representa ALT elevada o AST elevada (ALT/AST elevada).

Los análisis de alelos HFE se realizaron como se describió anteriormente [18]. Demostramos homocigosidad HFE p.C282Y en 1996 o después en todos los probandos, independientemente de las fechas de los diagnósticos. Definimos HLA-A*03 como el marcador del haplotipo ancestral de hemocromatosis [18]. La positividad para A*03 se definió como homocigosidad o heterocigosidad de A*03.

Recomendamos que los probandos se sometan a una biopsia hepática percutánea (o no) de acuerdo con las pautas de diagnóstico y tratamiento de la hemocromatosis de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas [19].

Diagnosticamos NAFLD de acuerdo con las pautas de práctica de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas, el Colegio Estadounidense de Gastroenterología y la Asociación Estadounidense de Gastroenterología [20]. El criterio de diagnóstico fue la esteatosis detectada mediante la interpretación de muestras de biopsia hepática [1, 20], el aumento de la ecogenicidad hepática [20, 21] o la diferencia de atenuación entre el hígado y el bazo en imágenes de tomografía computarizada sin contraste [22], en ausencia de autoinforme. de consumo de alcohol > 14 g/día de equivalente de bebida [13], cirrosis u otro trastorno hepático no relacionado con NAFLD, uso de medicación esteatogénica [14] o diagnóstico de un trastorno hereditario asociado con un mayor riesgo de NAFLD [15, 16].

Calculamos el índice de relación AST/plaquetas (APRI) [23] y el índice de fibrosis de cuatro variables (FIB-4) [24] en todos los probandos. Los valores umbral (o superiores) de cada índice se asocian con un mayor riesgo de fibrosis hepática avanzada (estadio F3, fibrosis grave con distorsión arquitectónica o estadio F4, cirrosis con distorsión arquitectónica) [25]. En un estudio previo de adultos con hemocromatosis, los valores APRI > 3,25 tuvieron un valor predictivo positivo para cirrosis del 65% y una especificidad del 97% [26]. El índice FIB-4 > 1,10 identificó adultos con HFE p.C282Y/p.C282Y con fibrosis avanzada con 80% de sensibilidad, 80% de especificidad y 81% de precisión [26].

La terapia de agotamiento del hierro, definida como la extracción periódica de sangre para eliminar el hierro almacenado, se realizó en todos los probandos como se describe en otra parte [27]. La terapia de agotamiento de hierro se completó cuando el SF fue ≤ 20 µg/L [27]. Se estimó que el hierro eliminado mediante flebotomía para lograr el agotamiento del hierro (QFe) era de 200 mg de Fe por unidad de sangre (450 a 500 ml) [27].

Las definiciones de artropatía por hemocromatosis, hipogonadismo hipogonadotrópico, cirrosis y miocardiopatía se muestran en el archivo adicional 1 [.docx; Otros criterios diagnósticos.

Definimos la obesidad como ≥ 30,0 kg/m2 [28]. Clasificamos la diabetes según los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes [29]. Agrupamos los antecedentes médicos de hipertensión esencial o uso de medicamentos antihipertensivos recetados en una variable dicotómica de hipertensión. Agrupamos los antecedentes médicos de hiperlipidemia o uso de hipolipemiantes recetados en una variable dicotómica de hiperlipidemia.

Definimos síndrome metabólico (SMet) como la concurrencia de los siguientes tres atributos: IMC ≥ 30 kg/m2; presión arterial sistólica ≥ 130 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 85 mm Hg; y glucosa sérica en ayunas ≥ 100 mg/dl [28, 30, 31]. Agrupamos la positividad para estos tres atributos en una variable MetS dicotómica.

El conjunto de datos para los análisis consistió en observaciones completas en el momento del diagnóstico de hemocromatosis, sobrecarga de hierro y HFE p.C282Y/p.C282Y en 66 probandos. Los valores de edad, TS y SF se muestran al número entero más cercano. Los datos descriptivos se muestran como enumeraciones, porcentajes (con/sin IC del 95%), medias (± 1 desviación estándar (DE)) o medianas (rango).

Las pruebas de Kolmogorov-Smirnov demostraron que los valores de edad y TS no diferían significativamente de los que se distribuyen normalmente. Mostramos los valores correspondientes como media ± 1 DE y comparamos los valores utilizando la prueba t de Student para datos no apareados (de dos colas). Mostramos otras variables continuas como medianas (rango) y las comparamos mediante la prueba U de Mann-Whitney (de dos colas). Comparamos porcentajes mediante la prueba exacta de Fisher (de dos colas). No utilizamos una "corrección" de Bonferroni para comparaciones univariadas porque muchos datos no estaban asociados positivamente y no queríamos producir resultados "falsos negativos" [32]. Realizamos una regresión logística en NAFLD relajando la "regla" de diez eventos por variable [33] y utilizando variables independientes identificadas en comparaciones univariadas para las cuales los valores "no corregidos" de p fueron ≤ 0,1500 (SF, ALT/AST elevado y DM2). .

Definimos p <0,05 como significativo. Utilizamos Excel® 2000 (Microsoft Corp., Redmond, WA, EE. UU.), GB-Stat® (v. 10.0, Dynamic Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, EE. UU.) y GraphPad Prism 8® (2018; GraphPad Software , San Diego, California, EE. UU.).

Había 31 hombres (47,0%) y 35 mujeres (53,0%) con una edad media de 49 ± 14 años. NAFLD se diagnosticó en 16 probandos (24,2%; IC del 95% [14,9, 36,6]). Todos los probandos se sometieron a uno o más procedimientos de imágenes que detectan NAFLD [1, 20, 21]. Treinta y cinco probandos (53,0%) se sometieron a biopsia hepática. De 16 probandos con NAFLD, 11 (68,8%) se sometieron a una biopsia hepática. De 50 probandos sin NAFLD, 24 (48,0%) se sometieron a una biopsia hepática. Estos porcentajes no difirieron significativamente (p = 0,1653). A veintiún probandos (31,8%) se les realizó una ecografía hepática. Los porcentajes de probandos con y sin NAFLD evaluados con ecografía hepática no difirieron significativamente (25,0% frente a 34,0%, respectivamente; p = 0,5562). Dieciocho probandos (27,3%) se sometieron a una tomografía computarizada abdominal. Los porcentajes de probandos con y sin NAFLD evaluados con tomografía computarizada abdominal no difirieron significativamente (18,8% frente a 30,0%, respectivamente; p = 0,5245). Once probandos (16,7%) se sometieron a evaluaciones hepáticas con dos de estas modalidades. Los porcentajes de probandos con y sin NAFLD evaluados con dos modalidades no difirieron significativamente (25,0% vs. 14,0%, respectivamente; p = 0,4402). Dos probandos se sometieron a fibroelastografía como parte de protocolos experimentales o previos a la comercialización (n = 2; 3,0%). No se diagnosticó cirrosis en ningún probando basándose en anomalías clínicas, de biopsia hepática o de imágenes.

Tres de 16 probandos (18,8%) con NAFLD no tenían ninguna de las condiciones comórbidas de NAFLD que estudiamos. La mediana de SF y las prevalencias de ALT/AST elevada y DM2 fueron mayores en los probandos con que sin NAFLD (Tabla 1).

La artropatía por hemocromatosis se diagnosticó en 24 probandos (36,4%). La prevalencia de artropatía por hemocromatosis no difirió significativamente en los probandos con y sin NAFLD (31,3% frente a 38,3%, respectivamente; p ~ 1,0000). A ningún probando se le diagnosticó hipogonadismo hipogonadotrópico, cirrosis o miocardiopatía.

La prevalencia de ALT/AST elevada fue significativamente mayor en los probandos con que sin NAFLD (Tabla 1). La prevalencia de ALT elevada fue mayor en los probandos con que sin NAFLD (37,5% frente a 8,0%, respectivamente; p = 0,0009). La prevalencia de AST elevada fue mayor en los probandos con que sin NAFLD (43,8% frente a 4,0%, respectivamente; p = 0,0004). Nueve de 16 probandos con NAFLD (56,3%) no tenían ALT o AST elevados.

Ningún probando tuvo APRI > 0,44, aunque la mediana de APRI fue mayor en los probandos con que sin NAFLD (0,15 (rango 0,07–0,37) vs. 0,10 (rango 0,04–0,23); p = 0,0025). La mediana de FIB-4 en probandos con y sin NAFLD no difirió significativamente (1,10 (rango 0,53–3,29) frente a 0,99 (rango 0,28–4,99); p = 0,2915). Una mujer con y otra sin EHGNA tenían FIB-4 > 3,25, aunque sus respectivas muestras de biopsia hepática no revelaron cirrosis.

La prevalencia de DM2 fue mayor en los probandos con NAFLD que sin ellos (Tabla 1). Las prevalencias respectivas de obesidad, hipertensión, hiperlipidemia y MetS en probandos con y sin NAFLD no difirieron significativamente (Tabla 1).

La regresión logística sobre NAFLD, la variable dependiente, utilizando las variables independientes calificadas SF, ALT/AST elevada y DM2, reveló dos asociaciones positivas: SF (p = 0,0318; coeficiente beta 0,0011; error estándar 0,0005) y DM2 (p = 0,0342; coeficiente beta 1,5973; error estándar 0,7543). Esta regresión (ANOVA p = 0,0362) representó el 11,6% de la varianza de NAFLD. Los odds ratios fueron SF (1.000-1.002) y DM2 (1.094-22.311).

La mediana de QFe en los probandos con y sin NAFLD no difirió significativamente (3,6 g (1,4–7,2) frente a 2,8 g (0,7–11,0), respectivamente; p = 0,6862).

El presente estudio evaluó las asociaciones clínicas y de laboratorio de NAFLD en una cohorte de adultos no evaluados con hemocromatosis, sobrecarga de hierro y HFE p.C282Y/p.C282Y que no informaron un consumo de alcohol > 14 g/d, ni tenían cirrosis u otros problemas hepáticos. trastornos, informar el uso de medicamentos esteatogénicos o tener diagnósticos de trastornos hereditarios que aumentan el riesgo de NAFLD. La prevalencia de NAFLD en la presente cohorte fue del 24,2 % (IC del 95 % [14,9; 36,6]). En un metanálisis de 43 estudios con 5.758 casos de NAFLD y 14.741 controles de diversas regiones geográficas, "se observó un riesgo significativamente mayor de NAFLD para el polimorfismo C282Y en la población caucásica en todos los modelos genéticos [34]". -análisis, el riesgo de NAFLD en adultos con p.C282Y/p.C282Y y adultos con wt/wt (ausencia de p.C282Y y p.H63D (rs1799945)) no difirió significativamente [34].

La mediana de SF fue casi dos veces mayor en los probandos actuales con que sin NAFLD. En pacientes con hemocromatosis y homocigosidad HFE p.C282Y, hubo una correlación positiva significativa del hierro movilizado por flebotomía con la concentración de hierro hepático [35], aunque QFe en el presente estudio no difirió significativamente en los probandos con y sin NAFLD. En otro estudio, el nivel medio de SF, pero no la concentración de hierro hepático, fue significativamente mayor en homocigotos p.C282Y con esteatosis hepática que sin esteatosis hepática [36]. En conjunto, estas observaciones indican que la NAFLD contribuye significativamente a la hiperferritinemia pero no a la sobrecarga de hierro en los homocigotos p.C282Y.

Las prevalencias de ALT elevada y AST elevada fueron mayores en los presentes probandos con que sin NAFLD, aunque el 56,3% de los probandos con NAFLD no tenían ni ALT ni AST elevados, y ALT/AST elevados no se asociaron significativamente con NAFLD en una regresión logística. En un metanálisis de 11 estudios de pacientes no seleccionados para genotipos HFE, el 25% de los pacientes con EHGNA y el 19% de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica tenían valores de ALT dentro del rango de referencia [37]. Estas observaciones sugieren que se debe considerar la evaluación de NAFLD en el momento del diagnóstico en todos los sujetos con hemocromatosis y HFE p.C282Y/p.C282Y, independientemente de los niveles de ALT y AST, aunque las pautas actuales para el diagnóstico y tratamiento de la hemocromatosis no recomiendan la evaluación de NAFLD en todos pacientes con o con sospecha de tener hemocromatosis [19].

La prevalencia de obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) en la presente cohorte (15,2 % (IC 95 % [7,9–26,6]) no difirió significativamente en los probandos con y sin NAFLD. No encontramos informes sobre la prevalencia de obesidad en programas de detección que evaluaron a participantes con HFE p.C282Y/p.C282Y. Se estima que la prevalencia mundial de obesidad en sujetos con NAFLD es ~ 51% [2].

En un estudio de Utah [38], los hombres blancos con HFE p.C282Y/p.C282Y de ≥ 40 años tenían un IMC medio significativamente más bajo (26,7 ± 0,5 kg/m2) que los hermanos de control sin p.C282Y/p.C282Y (30,5 ± 1,6 kg/m2) y hombres participantes de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de 1999-2002 (28,7 ± 0,3 kg/m2) [38]. Las comparaciones correspondientes en mujeres no fueron significativas [38]. En un programa de detección del riesgo de aterosclerosis en EE. UU., la mediana del IMC no difirió significativamente en 44 participantes blancos con p.C282Y/p.C282Y (26,5 kg/m2 (error estándar (SE) 0,1)) y 6768 participantes blancos con peso/peso (26,9 kg/m2 (SE 0,1)) [39]. Por lo tanto, no está claro si el IMC en adultos con p.C282Y/p.C282Y difiere del de los adultos de la población general de EE. UU.

La prevalencia de DM2 fue mayor en los presentes probandos con que sin NAFLD. La DM2 también se asoció significativamente con NAFLD, después del ajuste por otras variables. Estas observaciones sugieren que la presencia de DT2 en el momento del diagnóstico en la hemocromatosis y HFE p.C282Y/p.C282Y debería impulsar evaluaciones para NAFLD. En un estudio de 159 adultos probandos de hemocromatosis en Alabama con HFE p.C282Y/p.C282Y, los predictores de DM2 en el momento del diagnóstico de hemocromatosis fueron informes de diabetes en familiares de primer grado (odds ratio 8,5 (IC del 95 % [2,9, 24,8] )) e IMC ≥ 30,0 kg/m2 (odds ratio 1,1 (IC del 95 % [1,0, 1,2])). En otro estudio, NAFLD también fue un factor de riesgo significativo para diagnósticos simultáneos o futuros de DM2 en adultos no seleccionados para genotipos HFE en la población general [40, 41]. En conjunto, estas observaciones indican que la NAFLD, los informes de diabetes en familiares de primer grado y la obesidad están asociados con la DM2 en adultos con p.C282Y/p.C282Y.

La prevalencia de hipertensión en la presente cohorte fue del 19,7% (IC del 95% [11,3, 31,7]). La prevalencia de hipertensión en probandos con y sin NAFLD no difirió significativamente, aunque NAFLD es un posible factor de riesgo de hipertensión [42, 43]. En estudios de cohortes de población escandinava, HFE p.C282Y/p.C282Y y TS extremadamente elevado, ya sea por separado o combinados, se asociaron con un mayor riesgo de uso de medicamentos antihipertensivos [44].

La prevalencia de hiperlipidemia en la presente cohorte fue del 10,6% (IC del 95% [4,7, 21,2]). La prevalencia de hiperlipidemia en los presentes probandos con y sin NAFLD no difirió significativamente. En un estudio de detección del riesgo de aterosclerosis, el colesterol medio de lipoproteínas de baja densidad (LDL) fue menor en los participantes con HFE p.C282Y/p.C282Y que en peso/peso [39]. En un estudio de detección de hemocromatosis y sobrecarga de hierro realizado en atención primaria, los participantes con p.C282Y/p.C282Y tenían niveles de colesterol total y LDL más bajos que los participantes con wt/wt [45]. Se ha postulado que la reducción del colesterol LDL en adultos con p.C282Y/p.C282Y es un efecto del exceso de hierro sobre el metabolismo del colesterol y la formación de lipoproteínas en el hígado [39]. Los niveles de triglicéridos en sujetos con p.C282Y/p.C282Y y peso/peso en dos programas de detección poblacional no difirieron significativamente [39, 45].

El SM fue poco común en la presente cohorte (3,0 % (IC del 95 % [0,5; 11,5])) y la prevalencia del SM en los probandos con y sin NAFLD no difirió significativamente. En una evaluación posterior a la selección de 248 participantes con HFE p.C282Y/p.C282Y, la prevalencia de MetS también fue relativamente baja, 7,3 % (IC del 95 % [4,5, 11,4]) [46]. Atribuimos la prevalencia relativamente baja de MetS en la presente cohorte a prevalencias relativamente bajas de obesidad, hipertensión e hiperlipidemia.

Los probandos con cirrosis fueron excluidos del presente estudio, aunque <8% de los adultos con HFE p.C282Y/p.C282Y diagnosticados en cohortes con o sin cribado publicadas en el siglo XXI tienen cirrosis [47]. En un estudio multiinstitucional, la cirrosis en pacientes con p.C282Y/p.C282Y se asoció significativamente con la edad, la diabetes, la ingesta diaria de alcohol y el hierro eliminado mediante flebotomía, teniendo en cuenta el efecto de otras variables, aunque la prevalencia de grasa hígado/esteatosis no difirió significativamente en 86 adultos con y 282 adultos sin cirrosis (27,4% y 33,0%, respectivamente; p = 0,4400) [8]. En un gran estudio de registros sanitarios en el Reino Unido, Países Bajos, Italia y España, el índice de riesgo de cirrosis en pacientes con NAFLD fue de 4,73 (IC del 95 % [2,43, 9,19]), aunque el predictor independiente más fuerte de cirrosis fue un diagnóstico inicial de diabetes [48]. En un estudio que no incluyó sujetos con p.C282Y/p.C282Y, SF, edad, IMC y diabetes fueron predictores independientes de gravedad histológica y fibrosis avanzada en pacientes con NAFLD [49]. En conjunto, estas observaciones sugieren que la edad y la diabetes son mayores factores de riesgo de cirrosis en adultos con p.C282Y/p.C282Y que NAFLD.

En resumen, el porcentaje de los presentes probandos de hemocromatosis con NAFLD (24,2%; IC del 95% [14,9, 36,6]) fue mayor que el de los blancos en la población general de EE. UU. (14,4%; IC del 95% [14,0, 14,8]) [3 ]. En un metanálisis de poblaciones globales, las condiciones comórbidas asociadas con NAFLD incluyeron obesidad, DM2, hiperlipidemia, hipertensión y síndrome metabólico [2], mientras que la diabetes tipo 2 sola se asoció significativamente con NAFLD en los presentes probandos de hemocromatosis. Los médicos remitentes diagnosticaron y trataron a los presentes probandos con diabetes, hipertensión e hiperlipidemia y, por lo tanto, sus evaluaciones y criterios de diagnóstico para estos trastornos pueden diferir de los de estudios de población grandes. Los niveles de colesterol LDL [39, 45] y colesterol total [45] son ​​más bajos en adultos con HFE p.C282Y/p.C282Y que peso/peso. Estos factores podrían explicar en parte la ausencia de factores de riesgo de NAFLD que estudiamos en el 18,8% de los probandos actuales. También es posible que los probandos sin factores de riesgo de NAFLD que estudiamos tengan otras afecciones no diagnosticadas o no documentadas que aumentan el riesgo de NAFLD, incluida la apnea obstructiva del sueño [50], el hipotiroidismo [51, 52], el hipopituitarismo [53] o trastornos hereditarios [ 15, 16].

Un punto fuerte del presente estudio son los análisis basados ​​en observaciones de adultos que no fueron evaluados con hemocromatosis, sobrecarga de hierro y HFE p.C282Y/p.C282Y, con o sin NAFLD, que no informaron un consumo de alcohol > 14 g/d, tienen cirrosis u otros trastornos hepáticos, informan que usan medicamentos esteatogénicos o tienen diagnósticos de trastornos hereditarios que aumentan el riesgo de NAFLD. El presente estudio no permite comparar la sensibilidad y especificidad de la biopsia hepática, la ecografía y la tomografía computarizada en el diagnóstico de NAFLD. También es posible que la falta de una diferencia significativa en la prevalencia de factores comórbidos de NAFLD distintos de la DM2 que estudiamos entre los probandos con y sin NAFLD pueda reflejar en parte errores estadísticos de tipo 2. Evaluar subgrupos de probandos con NAFLD en función de los valores de ALT/AST o la morfología del hígado [2] o puntuaciones/índices de hígado graso alcohólico/no alcohólico, detectar alelos asociados con un mayor riesgo de NAFLD [15, 16], determinar los efectos de la flebotomía terapéutica en Los niveles de ALT y AST, el tratamiento de NAFLD y la evaluación de observaciones posteriores al diagnóstico distintas de QFe estaban fuera del alcance de este trabajo.

Concluimos que NAFLD en pacientes probandos de hemocromatosis con sobrecarga de hierro y HFE p.C282Y/p.C282Y se asocia con una mediana más alta de SF y una mayor prevalencia de DM2, después del ajuste por otros factores. NAFLD no influye significativamente en QFe.

El conjunto de datos generado y/o analizado durante el estudio actual está disponible en el repositorio de Open Science Framework (https://osf.io/j5gsp/). Los datos fueron compilados y mostrados de una manera que mantiene el anonimato del probando. Las definiciones de artropatía por hemocromatosis, hipogonadismo hipogonadotrópico, cirrosis y miocardiopatía se muestran en el archivo adicional 1 [.docx; Otros criterios diagnósticos.

enfermedad hepática alcohólica

alanina aminotransferasa

Índice de enfermedad hepática alcohólica/hígado graso no alcohólico

Índice de relación AST/plaquetas

aspartato aminotransferasa

índice de masa corporal

intervalo de confianza

fibrosis-cuatro variables

gen regulador homeostático del hierro

antígeno leucocitario humano

lipoproteínas de baja densidad

síndrome metabólico

enfermedad del hígado graso no alcohólico

Cantidad de hierro extraída mediante flebotomía para lograr el agotamiento del hierro.

Desviación Estándar

Error estándar

ferritina sérica

Diabetes mellitus tipo 2

saturación de transferrina

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No aplica.

Los autores no recibieron financiación específica para este trabajo.

James C. Barton, J. Clayborn Barton y Ronald T. Acton contribuyeron igualmente a este trabajo.

Departamento de Medicina, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL, EE. UU.

James C. Barton

Centro de Trastornos del Hierro del Sur, Birmingham, Alabama, EE. UU.

James C. Barton, J. Clayborn Barton y Ronald T. Acton

Departamento de Microbiología, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL, EE. UU.

Ronald Acton

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JaCB evaluó a los probandos, concibió este estudio y su metodología, seleccionó datos, realizó análisis y redactó el manuscrito. JClB concibió la metodología del estudio, seleccionó datos, realizó análisis y redactó el manuscrito. RTA concibió este estudio y su metodología, realizó análisis y redactó el manuscrito. Cada autor aprobó el manuscrito en su forma final.

Correspondencia a James C. Barton.

Este trabajo se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki [43]. La realización de este estudio fue aprobada por Western Institutional Review Board, Inc. (presentación 2539985–44189619). La Junta de Revisión Institucional Occidental eximió la necesidad de obtener el consentimiento informado de los participantes en este estudio según la Oficina para Participantes de Investigación Humana del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, regulación 45 CFR 46.101(b)(4).

No aplica.

Ninguno de los autores tiene un conflicto de intereses que informar.

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Barton, JC, Barton, JC y Acton, RT Enfermedad del hígado graso no alcohólico en pacientes probandos de hemocromatosis con sobrecarga de hierro y HFE p.C282Y/p.C282Y. BMC Gastroenterol 23, 137 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02763-x

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Recibido: 13 de enero de 2023

Aceptado: 11 de abril de 2023

Publicado: 28 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02763-x

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