Los marcadores de haplotipos ancestrales HLA

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 7775 (2023) Citar este artículo

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La fibrosis hepática avanzada ocurre hasta en el 25% de los individuos con hemocromatosis homocigótica C282Y. Nuestro objetivo fue determinar si los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) -A3 y B7 actúan como modificadores genéticos de la probabilidad de fibrosis hepática avanzada. Entre 1972 y 2013, 133 individuos homocigotos HFE C282Y se sometieron a evaluación clínica y bioquímica, tipificación HLA, biopsia hepática para estadificación de fibrosis y tratamiento de flebotomía. La fibrosis hepática se clasificó según Scheuer como F0-2 (fibrosis hepática de bajo grado), F3-4 (fibrosis hepática avanzada) y cirrosis F4. Analizamos las asociaciones entre la gravedad de la fibrosis y la homocigosidad, heterocigosidad o ausencia de HLA-A3, con o sin la presencia de HLA-B7 mediante análisis categórico. La edad media de los individuos homocigotos HLA-A3 (n = 24), heterocigotos (n = 65) y nulos HLA-A3 (n = 44) fue de 40 años. No hubo diferencias significativas entre los grupos para los niveles medios (± SEM) de ferritina sérica (1320 ± 296, 1217 ± 124, 1348 ± 188 \(\upmu\)g/L), concentración de hierro hepático (178 ± 26, 213 ± 22, 199 ± 29 \(\upmu\)mol/g), reservas de hierro movilizables (9,9 ± 1,5, 9,5 ± 1,5, 11,5 ± 1,7 g de hierro eliminado mediante flebotomía), frecuencia de fibrosis hepática avanzada (5/24[12% ], 13/63[19%], 10/42[19%]) o cirrosis (3/24[21%], 12/63[21%], 4/42[24%]), respectivamente. La presencia o ausencia de HLA-B7 no influyó en el resultado. Por tanto, los alelos HLA-A3 y HLA-B7 no se asocian con el riesgo de fibrosis hepática avanzada o cirrosis en la hemocromatosis C282Y.

La hemocromatosis es un trastorno hereditario común por sobrecarga de hierro caracterizado por un aumento inadecuado de la absorción de hierro y una acumulación excesiva de hierro en múltiples órganos, especialmente el hígado y las articulaciones, lo que eventualmente conduce a una disfunción orgánica en algunos individuos afectados1,2,3,4. Con mayor frecuencia se debe a una mutación homocigótica C282Y en el gen regulador homeostático del hierro (HFE) que afecta a 1 de cada 150 a 200 personas de ascendencia europea. Las secuelas clínicas ocurren mucho más comúnmente en hombres que en mujeres1,2,3,4.

La sobrecarga de hierro en la hemocromatosis HFE resulta de una disminución patológica en la producción de hepcidina, una importante hormona reguladora del hierro que controla la exportación de hierro desde las células reticuloendoteliales y los enterocitos a la circulación5,6,7,8. Si bien se sabe que la producción alterada de hepcidina es un resultado directo de la mutación homocigótica C282Y y su efecto sobre el plegamiento incorrecto de las proteínas con la consiguiente ausencia de la proteína HFE en la vía de señalización que regula la producción de hepcidina, menos del 40% de los homocigotos C282Y desarrollan hemocromatosis. morbilidad asociada y menos del 25% desarrolla fibrosis hepática avanzada3. Además, hasta un tercio de las personas con hemocromatosis HFE tienen niveles de ferritina dentro de los límites normales4,9,10. Fundamentalmente, el motivo de la penetrancia incompleta de la mutación C282Y sigue sin explicarse en gran medida11,12, lo que ha llevado a un mayor interés en identificar posibles modificadores genéticos y ambientales que puedan influir en la gravedad de la expresión del fenotipo en la hemocromatosis HFE.

Se han descrito varios modificadores ambientales y genéticos de la expresión fenotípica de la hemocromatosis HFE11,12. Antes del descubrimiento del gen HFE, la hemocromatosis se había relacionado con marcadores del antígeno leucocitario humano (HLA), especialmente HLA-A3 y HLA-B7, y se demostró que se transmitía como un rasgo autosómico recesivo13,14,15,16. También se informó que las variaciones en los haplotipos HLA influyen en el riesgo de gravedad de la sobrecarga de hierro y el fenotipo de la hemocromatosis HFE en múltiples estudios17,18,19,20,21,22. Para interrogar esto más a fondo, Barton et al. investigó una posible correlación entre HLA-A3 y la hemocromatosis HFE, para determinar si los modificadores genéticos hereditarios de la mutación homocigótica C282Y estaban relacionados con el haplotipo de hemocromatosis HLA-A3 y demostraron que la mayoría de las manifestaciones clínicas de la hemocromatosis HFE no estaban influenciadas por la presencia o ausencia de HLA-A323. Si bien pudieron evaluar el efecto del HLA-A3 en paneles de biomarcadores no invasivos de fibrosis hepática avanzada en la hemocromatosis HFE, no pudieron evaluar sistemáticamente el efecto del transporte de HLA-A3 en el estadio de fibrosis debido a la ausencia de biopsias hepáticas en la mayoría. de su cohorte publicada. Para aclarar esta incertidumbre, utilizamos una cohorte bien caracterizada de individuos con hemocromatosis HFE a quienes se les había realizado una biopsia hepática para estadificar la fibrosis hepática para dilucidar si la homocigosidad, heterocigosidad o ausencia de HLA-A3, con o sin HLA-B7, se asociaba con la probabilidad de fibrosis hepática avanzada.

Para el estudio se identificaron un total de 291 sujetos con homocigosidad C282Y confirmada y biopsia hepática simultánea. Todos se habían sometido a una biopsia de hígado en el Royal Brisbane and Women's Hospital en Australia entre 1972 y 2013. A todos los sujetos se les ofreció una biopsia de hígado como parte del estándar de atención de rutina y la evaluación inicial y solo aquellos que rechazaron la biopsia no la recibieron. Los datos demográficos iniciales, el número total de vensecciones, el consumo de alcohol, los resultados bioquímicos y las evaluaciones histológicas de la biopsia hepática estuvieron disponibles en todos los sujetos. Los criterios de exclusión incluyeron edad menor de 16 años, otras formas de enfermedad hepática crónica como hepatitis viral, enfermedad hepática inmunomediada y enfermedad hepática metabólica. La edad del sujeto se definió como la edad en el momento de la biopsia hepática. El Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia definió el consumo de alcohol como 1 bebida estándar que contiene 10 g de alcohol; Los niveles de consumo recomendados seguros son ≤ 210 g por semana para hombres y ≤ 140 g por semana para mujeres. La concentración de hierro hepático (HIC) se determinó mediante espectrofotometría de absorción atómica en muestras frescas de biopsia de hígado24. La estadificación de la fibrosis fue realizada por histopatólogos hepáticos con experiencia en hemocromatosis HFE utilizando secciones incluidas en parafina, teñidas con hematoxilina y eosina y el método del azul de Prusia de Perls. El estadio de fibrosis se clasificó según el sistema de estadificación de Scheuer: F0: sin fibrosis, F1: fibrosis leve con tractos portales agrandados, F2: septos periportales y portal-portales moderados pero arquitectura intacta, F3: fibrosis grave con distorsión arquitectónica; y F4: cirrosis con distorsión arquitectónica25. Para los fines de este estudio, los sujetos con fibrosis hepática en estadios F3 y F4 se combinaron y se denominaron "fibrosis avanzada". Ninguno de los sujetos recibió tratamiento en el momento de la inclusión en el estudio y se realizó una flebotomía semanal hasta alcanzar un nivel de ferritina sérica inferior a 100 µg/l. Luego, el médico tratante determinó el requisito y la frecuencia de la venesección continua. El hierro movilizable se calculó utilizando el número total de venosecciones necesarias (una unidad = 500 ml) para obtener una ferritina sérica inferior a 100 µg/l multiplicada por 250 mg de hierro. De los 291 sujetos a los que se les realizó una biopsia hepática, 133 también tenían información de tipificación HLA disponible y constituyeron la cohorte final para el estudio (Fig. 1). No hubo diferencias en la edad, el consumo de alcohol, la HIC o la estadificación de la fibrosis hepática entre aquellos que se sometieron o no a la tipificación HLA. La tipificación HLA se realizó mediante una reacción microlinfocítica estándar en el Laboratorio de Inmunología del Hospital Princess Alexander en Brisbane20. Estos estudios fueron aprobados por los Comités de Ética de Investigación en Humanos del Royal Brisbane and Women's Hospital y el QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Australia y se obtuvo el consentimiento informado por escrito en el momento de ingresar al estudio.

Reclutamiento de sujetos para su inclusión en el estudio.

Todos los resultados se presentan como media ± error estándar de la media (SEM) a menos que se indique lo contrario. La biopsia hepática sirvió como estándar de oro para el diagnóstico de fibrosis hepática avanzada. Los datos continuos se analizaron mediante la prueba t no apareada. Los datos categóricos se analizaron mediante la prueba de Chi-cuadrado. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con GraphPad Prism 9.4 (software GraphPad, versión 9.5.1, www.graphpad.com). Se consideró estadísticamente significativo un valor de AP < 0,05.

Este estudio cumple con el Código australiano para la conducta responsable de la investigación, 2018.

Las características generales de los 133 homocigotos C282Y se muestran en la Tabla 1. Hubo 24 homocigotos HLA-A3 (15 hombres, 9 mujeres), 65 heterocigotos HLA-A3 (43 hombres, 22 mujeres) y 44 individuos que fueron nulos para HLA-A3. (34 hombres, 10 mujeres). Las edades medias, TS, SF, consumo de alcohol, HIC y reservas de Fe movilizables para los homocigotos, heterocigotos e individuos nulos HLA-A3 no fueron significativamente diferentes en el momento del diagnóstico (Tabla 1).

En total, 23 sujetos tenían cirrosis (F4) mientras que 28 fueron clasificados como fibrosis hepática avanzada (F3-4) (Tabla 2). A dos individuos en cada una de las categorías HLA-A3 heterocigoto (2 de 65) y HLA-A3 nulo (2 de 44) no se les registró información sobre la estadificación de la fibrosis hepática. Proporciones similares de homocigotos HLA-A3 (3 de 24, 12%), heterocigotos HLA-A3 (12 de 63, 19%) e individuos nulos HLA-A3 (8 de 42, 19%) tenían cirrosis (Chi-cuadrado P = 0,751). Cinco de 24 (21%) homocigotos HLA-A3, 13 de 63 (21%) heterocigotos HLA-A3 y 10 de 42 (24%) individuos sin HLA-A3 tenían fibrosis hepática avanzada (Chi-cuadrado P = 0,922).

Sesenta sujetos tenían homocigosidad o heterocigosidad de HLA-B7 (Fig. 1), mientras que 73 tenían una multitud de otros alelos de HLA, lo que resultó en muy pocos individuos en los grupos que no contenían HLA B7 para realizar análisis significativos. Además, de 89 individuos que contenían HLA-A3 (homocigotos y heterocigotos combinados), 49 tenían tanto HLA-A3 como HLA-B7, mientras que 40 poseían HLA-A3 pero eran negativos para HLA-B7. De los 60 individuos que contenían HLA-B7, el 15% tenía cirrosis y el 18% tenía fibrosis hepática avanzada. De 73 personas que no poseían HLA-B7, el 21% tenía cirrosis y el 25% fibrosis hepática avanzada. No hubo asociaciones estadísticamente significativas entre la presencia o ausencia de HLA-B7 y cirrosis (Chi-cuadrado P = 0,433) o fibrosis hepática avanzada (Chi-cuadrado P = 0,386). De 49 personas que tenían tanto HLA-A3 como HLA-B7, el 14 % tenía cirrosis y el 16 % tenía fibrosis hepática avanzada. De los 40 individuos restantes que tenían HLA-A3 pero no tenían HLA-B7, el 21 % tenía cirrosis y el 26 % tenía fibrosis hepática avanzada. No hubo asociaciones estadísticamente significativas entre la presencia o ausencia de HLA-B7 en individuos que portaban HLA-A3 en términos de presencia de cirrosis (Chi-cuadrado P = 0,407) o fibrosis hepática avanzada (Chi-cuadrado P = 0,254).

El desarrollo de una sobrecarga de hierro clínicamente significativa en la hemocromatosis homocigótica HFE C282Y es muy variable, ocurre en aproximadamente el 40 por ciento de los individuos y está fuertemente influenciado por modificadores genéticos y ambientales3,10,11,12. La manifestación clínica más común y con mayor potencial para influir en la mortalidad es la enfermedad hepática. Hasta el 25 por ciento de los individuos homocigotos C282Y pueden desarrollar fibrosis hepática avanzada y están predispuestos al desarrollo de complicaciones relacionadas con la cirrosis o el carcinoma hepatocelular3. Ha habido un gran interés en el papel del haplotipo ancestral que contiene HLA-A3, como un modificador potencial de la expresividad clínica de la hemocromatosis. Un estudio reciente realizado por Barton y colegas demostró que no había asociación entre el haplotipo HLA-A3 y muchas manifestaciones bioquímicas o clínicas de la hemocromatosis23. Sin embargo, las conclusiones relacionadas con el desarrollo de fibrosis hepática avanzada o cirrosis se limitaron a evaluaciones basadas en cálculos retrospectivos de paneles de biomarcadores no invasivos, ya que sólo una minoría de los participantes del estudio tenía biopsias hepáticas disponibles para su estudio23. El objetivo de nuestro estudio fue determinar si la presencia del alelo HLA-A3 influye en la probabilidad de fibrosis hepática avanzada comprobada por biopsia hepática en una cohorte bien caracterizada de sujetos con hemocromatosis homocigótica C282Y. Demostramos que el riesgo de fibrosis hepática avanzada o cirrosis en la presente cohorte no se asoció con el transporte de HLA-A3 o HLA-B7.

Estudios recientes demuestran una serie de modificadores genéticos potenciales del desarrollo de sobrecarga de hierro o enfermedad hepática en homocigotos HFE C282Y, incluida la variante p.D519G del gen de la glicerofosfato O-aciltransferasa26. Las variantes de la proteína morfogénica ósea (BMP)-2 también pueden modificar el fenotipo de la hemocromatosis HFE C282Y y provocar una carga elevada de hierro27,28,29. Además, las mutaciones heterocigotas que afectan al propéptido BMP6 se han asociado con una reducción inadecuada de los niveles de hepcidina y una sobrecarga leve de hierro en algunas poblaciones, pero no en todas30,31. Las variantes genéticas de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 7 y la proteína 3 que contiene el dominio fosfolipasa similar a la patatina también se han propuesto como factores de riesgo de enfermedad hepática y cirrosis en sujetos homocigotos para la mutación HFE C282Y32,33.

La literatura ha estado en conflicto con respecto a la asociación entre el estado HLA y la prevalencia de fibrosis hepática avanzada. La cirrosis en pacientes con hemocromatosis se asoció significativamente con HLA-A3 en algunos estudios21 pero no en otros17. Las metodologías que se han utilizado para determinar la fibrosis o cirrosis hepática avanzada también han variado ampliamente entre los estudios, incluidas las imágenes (tomografía computarizada, ecografía abdominal o elastografía), paneles de biomarcadores no invasivos (como fibrosis-4 [FIB-4] o aspartato aminotransferasa índice de plaquetas [APRI]) o biopsia hepática23. Si bien FIB-4 y APRI son herramientas bioquímicas no invasivas útiles para identificar a quienes tienen una mayor probabilidad de padecer fibrosis hepática avanzada34,35, no son tan precisos como la biopsia hepática para estadificar la gravedad de la enfermedad35. Nuestro estudio confirma y amplía las observaciones recientes de Barton et al.23 En su estudio, Barton et al. evaluaron 180 homocigotos HFE C282Y para fibrosis hepática. Si bien todos pudieron ser evaluados mediante FIB-4 y APRI, solo 61 tenían biopsias hepáticas disponibles para una evaluación definitiva. En comparación, a todos los sujetos inscritos en nuestro estudio se les realizó una estadificación de la fibrosis hepática mediante una biopsia hepática. Nuestro estudio demostró que el estado de HLA no tiene ninguna influencia estadísticamente significativa sobre el riesgo de fibrosis hepática avanzada o cirrosis en pacientes australianos con hemocromatosis HFE.

Las posibles limitaciones de nuestro estudio pueden incluir el tamaño de la muestra y la heterogeneidad de los datos disponibles. De un total de 291 sujetos homocigotos C282Y, 158 fueron excluidos debido a la ausencia de tipificación HLA, dejando una cohorte residual de 133 sujetos para el análisis. Sin embargo, la cohorte es grande para un estudio validado por biopsia hepática sobre hemocromatosis HFE, está bien caracterizada y contiene información clínica, bioquímica e histológica detallada, sin diferencias demostrables observadas entre las cohortes HLA-A3 o HLA-B7 para la edad media y el sexo. distribución, consumo de alcohol, bioquímica del hierro sérico, HIC y prevalencia de fibrosis hepática avanzada. Los resultados de este estudio no excluyen la posibilidad de que un locus vinculado a alelos distintos de HLA-A3 y HLA-B7 influya en la probabilidad de fibrosis hepática avanzada. De hecho, la complejidad asociada con la historia evolutiva, la deriva genética y la recombinación en las poblaciones a medida que se mueven por el mundo hace que sea muy probable que los modificadores genéticos y otros modificadores relacionados con el HLA puedan estar cambiando con el tiempo en la hemocromatosis C282Y16,21,36,37.

Concluimos que HLA-A3 y HLA-B7 no pueden usarse como marcadores predictivos de fibrosis o cirrosis hepática avanzada comprobada por biopsia hepática en la hemocromatosis homocigótica HFE C282Y.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

Índice de relación aspartato aminotransferasa/plaquetas

Fibrosis-4

Gen regulador hemostático del hierro.

Concentración de hierro hepático

Antígeno leucocitario humano

Error estandar de la media

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Este estudio fue financiado, en parte, por una subvención del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (NHMRC) de Australia (APP1048740) y una beca de investigación senior del NHMRC para el Prof. Grant A. Ramm (Subvención No. APP1061332).

Facultad de Medicina, Universidad Curtin, Bentley, WA, Australia

John K. Olynyk

Departamento de Gastroenterología, Fiona Stanley Fremantle Hospital Group, Murdoch, WA, Australia

John K. Olynyk, Richard Grainger y Helen Currie

QIMR-Instituto de Investigación Médica Berghofer, Herston, QLD, Australia

Louise E. Ramm y Grant A. Ramm

Facultad de Medicina, Universidad de Queensland, Herston, QLD, Australia

Louise E. Ramm

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JKO: diseño de estudios, recopilación de datos, análisis y producción de manuscritos; RG: diseño de estudios, recopilación de datos y edición de manuscritos; HC: análisis de datos y edición de manuscritos; Louise E. Ramm: diseño de estudios, recopilación de datos y edición de manuscritos; Grant A. Ramm: diseño de estudios, recopilación de datos, análisis y edición de manuscritos.

Correspondencia a John K. Olynyk.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Olynyk, JK, Grainger, R., Currie, H. et al. Los marcadores de haplotipo ancestral HLA -A3 y B7 no influyen en la probabilidad de fibrosis hepática avanzada o cirrosis en la hemocromatosis HFE. Representante científico 13, 7775 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35028-4

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Recibido: 16 de diciembre de 2022

Aceptado: 11 de mayo de 2023

Publicado: 13 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35028-4

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